Células Madre en el manejo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

18 01 2011

Resumen de artículo del International Journal of COPD 2010:5 81-88. Tillie L Hackett, Darryl A Knight, Don D Sin, Heart and Lung Institute, St Paul’s, Hospital, Vancouver, BC, Canada. 2010.

 

 La enfermedad pulmonar  obstructiva crónica (EPOC) constituye una epidemia mundial que afecta aproximadamente a 210 millones de personas y causa más de 3 millones de muertes anualmente. (1). La Organización Mundial de la salud espera que en los próximos 20 años, la EPOC alcance una mortalidad más del doble, y solamente en China, se espera que 3 millones de personas en el año 2030 morirán por la enfermedad, si la exposición al humo del cigarrillo y al de la biomasa continúa tal como ahora. (2)

 Infortunadamente, aparte del suplemento domiciliario de oxígeno para un pequeño grupo de pacientes en quienes se han demostrado hipoxemia en reposo y la cesación del fumado en fumadores crónicos, no existe ningún tipo de intervención o tratamiento que haya demostrado un incremento en la sobrevida de los pacientes con EPOC, y tampoco no hay terapias medicamentosa que restablezcan totalmente la función pulmonar perdida.

 Así como el EPOC se caracteriza por la pérdida del tejido pulmonar y el remodelado de las vías aéreas, hay creciente entusiasmo por el uso de células madre y progenitoras para regenerar el parénquima pulmonar y las células de las vías aéreas y restablecer la función pulmonar en pacientes con EPOC.

 

Morfológicamente, el EPOC se caracteriza por 2 patologías distintas pero muy relacionadas: bronquiolitis predominantemente en pequeñas vías aéreas (menos de 2mm de diámetro) y el enfisema. (4). El enfisema se caracteriza por la dilatación y destrucción del tejido pulmonar más allá de los bronquiolos terminales. La forma centro acinar del enfisema presenta destrucción del tejido de los bronquiolos respiratorios y ocurre más frecuentemente en fumadores.  El enfisema para acinar, por otra parte, se caracteriza por la destrucción de la unidad acinar completa  y ocurre mayormente debido a la deficiencia de la alpha-1 antitripsina. (4). La clave de los cambios pato fisiológicos relacionados con la limitación al flujo de aire en EPOC incluyen la pérdida de la presión y elasticidad pulmonar en expiración debida a la destrucción del septo alveolar y de los bronquiolos terminales (enfisema), incremento de resistencia al flujo del aire debido al remodelado de la pared de la vía aérea (engrosamiento de la vía aérea) y a la impactación de moco en el interior del conducto aéreo. (4). Además, hay creciente evidencia que la disfunción endotelial y el remodelado vascular iniciado por el crecimiento del endotelio vascular pueden contribuir a la progresión de la enfermedad en el EPOC. (5)

 A pesar de que ha habido tremendos avances en la comprensión de la pato biología de la EPOC en las últimas dos décadas, el mecanismo patológico exacto de por qué ocurren el enfisema y el remodelado de las vías aéreas en la EPOC se mantiene en el misterio.  Una de las teorías más aceptadas es la “hipótesis de la inflamación”. Sus defensores argumentan que en ciertos individuos genéticamente susceptibles, la inflamación pulmonar  ocurre como respuesta a ciertos desencadenantes ambientales como el humo del cigarrillo, la contaminación del aire, y cambios de una  respuesta normal a una anormal, caracterizada por una respuesta inmune innata y adaptativa en algún momento durante la exposición a los contaminantes. Interesantemente, una vez los cambios inflamatorios han quedado firmemente establecidos en los pulmones, la retirada del elemento desencadenante  como sería el humo del cigarrillo, no produce una reducción de la respuesta inflamatoria que se observa en la vías aéreas. De hecho, muchos fumadores que han abandonado el hábito de fumar continúan demostrando inflamación de sus vías aéreas. (10)

 

Otra hipótesis emergente se relaciona con un envejecimiento acelerado de las células o senescencia, que resulta en una serie de perturbaciones en la función y morfología celular que culminan en el fallo celular. (11, 12). Colectivamente, parece haber suficiente evidencia para decir que las células estructurales  residentes en el pulmón y los linfocitos en el sistema circulatorio en pacientes con EPOC muestran marcadores de senescencia y acelerado envejecimiento, los cuales van en potencial detrimento de la reparación pulmonar normal.

 

Mecanismos de reparación pulmonar.

Teóricamente, si el proceso de reparación y regenerativo se realiza en los pulmones, se podría evitar la destrucción, la inflamación y la apoptosis de los tejido, y entonces la homeostasis del pulmón podría mantenerse, logrando la preservación de la función normal. Siguiendo al daño epitelial, el epitelio de la vía aérea  comenzaría  su reparación casi de inmediato. En el borde de la lesión, las células no dañadas se diferenciarían y emigrarían para cubrir el área lesionada y se liberaría una serie de citocinas pro inflamatoria y factores de crecimiento para atraer proteínas  y células necesarias para la reparación de la matriz extra celular, lo cual es crucial para la reparación de lo dañado. Si ocurre lo descrito antes, el proceso de re epitelización inicia la reparación.

 

El pulmón adulto humano compromete varias unidades tróficas las cuales cada una de ellas se especializa en diferentes tipos de epitelio de las vías aéreas. (26). La habilidad del pulmón de repararse a sí mismo está determinada por eventos moleculares que movilizan células madres (CM) residentes  a cada una de las unidades tróficas. Las células madre y las progenitoras son similares en cuanto que ambas pueden diferenciarse en otras células, pero solo las CM son capaces de auto renovarse. (27).

El lector debe de observar la figura 1.

  

Células madre Residentes del pulmón

En contraste con los epitelios intestinales y dérmicos, los cuales son altamente proliferativos y de renovación rápida, la respuesta del tejido respiratorio es extremadamente lenta frente a la injuria. (28). Cada una de la regiones de la tráquea, bronquios, y regiones alveolares dentro del pulmón tiene distintas poblaciones de  células madre y progenitoras residentes, las cuales poseen propiedades fisiológicas únicas.   A la fecha, muchas células dentro de los tejidos de la tráquea y bronquiales han sido reportados que han sido enriquecidos por células madre y progenitoras  incluyendo células basales que expresan citoqueratina 5/14, células secretoras (Clara), células que residen en las glándulas sub mucosas y cuerpos neuroepiteliales. (29-33). Estudios más reciente sindican que  las células basales que expresan  citoqueratina 5/14 pueden auto renovarse y dar como resultado nuevas células Clara y secretoras después de un daño. (34)

Al igual que en otros tejidos epiteliales como la mama, el ojo y la piel, la presencia de células madre epiteliales dentro del pulmón  son raras constituyendo menos del 0.1% de la población total. Sin embargo, tanto las células madre embrionarias y adultas pueden ser inducidas in vitro a diferenciarse en células de vías aéreas y epiteliales alveolares. Las células mesenquimales (MSCs) recuperadas de fluido amniótico, cordón umbilical, tejido adiposo, o médula ósea han sido usadas para general cartílago traqueal utilizando moldes bio sintéticos para reparar defectos traqueales congénitos en roedores, y más recientemente en humanos. (56–58). Macchiarini y colaboradores  fueron capaces de usar células epiteliales y células  MSC-derivadas de  condrocitos para generar un tráquea por bio ingeniería, la cual después de trasplantada proveyó de una vía aérea la paciente sin que se requiriera medicación inmuno supresora. (59).

Las células mesenquimales son células no hematopoyéticas de origen mesodermal con la capacidad de diferenciarse en linajes mesenquimales y no  mesenquimales. MSCs pueden ser encontradas primariamente en la médula ósea de los adultos, en el músculo esquelético, tejidos conectivo y vascular en todo el cuerpo. Pueden ser aisladas fácilmente con un aspirado de médula ósea, pueden ser expandidas con mucha eficiencia y poseen gran potencial en la terapia clínica. (69). Estas células actualmente son usadas en tratamientos para una variedad de enfermedades incluyendo la enfermedad de Crohn, múltiple esclerosis, diabetes mellitus, enfermedad hepática, enfermedad cardíaca congestiva y otras, además de la EPOC.

Conclusión

A pesar del significativo progreso en el conocimiento de las células pulmonares y su capacidad funcional logrado en las últimas décadas, aún quedan por descubrir todos los procesos que involucran la reparación pulmonar. Los datos acumulados tanto de animales como de humanos indican que las células madre humanas adultas proveen de una alternativa terapéutica para la reparación del pulmón en EPOC.


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