Mecanismo de la Terapia Celular en Enfermedades Respiratorias

La presente publicación es un resumen de la revisión realizada por Soraia C. Abreu y colaboradores en octubre del 2011 y publicada en Intensive Care Med (2011) 37:1421–1431.

Introducción

Las células madres progenitoras son un grupo indiferenciado de células que poseen diferentes grados de capacidad de auto renovación y diferenciación, y de acuerdo a su origen, pueden dividirse en células madre embrionarias y células madre adultas.

Sin importar su habilidad de generar cualquier tipo de célula terminal y diferenciada en el organismo, las células madre embrionarias presentan importantes aspectos que limitan su uso, por lo tanto, la mayoría de estudios actuales se enfocan a terapias realizadas con células madre adultas.

Gran cantidad de estudios experimentales han demostrado que tanto las células recolectadas del mismo paciente o de donantes, son capaces de anidar y de participar en la misión de reconstruir el tejido pulmonar dañado. Por ello, existe un gran interés en la investigación relacionada con las terapias con células madre para enfermedades pulmonares, que al momento no tienen ninguna alternativa de tratamiento.

Este artículo presenta una revisión crítica de los avances en el campo de la biología de las células madre, así como los efectos de las células madre mesenquimales (MSC) en el tratamiento del daño agudo del pulmón, del síndrome de estrés respiratorio agudo, de la fibrosis pulmonar y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Células madre adultas.

El término células madre adultas (CMA) es utilizado para describir las células madre postnatales que se encuentran en los tejidos del cuerpo humano durante toda la vida del individuo. Estas células pueden ser encontradas en nichos muy protegidos,  inervados y vascularizados, de donde pueden ser reclutadas para mantener la homeostasis de los tejidos.

Si les es requerido, las células madre pueden entrar en una división celular asimétrica generando al mismo tiempo, otras células madres iguales a las anteriores o una célula diferenciada.

Un número de nichos especializados de células madre adultas ha sido recientemente identificado en el tejido pulmonar, adicionales a las células Clara y a los neumocitos tipo II (precursores de las células epiteliales de los alveolos y de las vías aéreas), en la región inter cartilaginosa del árbol traqueobronquial y en los cuerpos neuro epiteliales de los bronquiolos y en las uniones bronquio alveolares, los cuales contribuyen significativamente a la natural conversión y reconstrucción del tejido pulmonar dañado. Los factores angiogénicos y el factor de crecimiento fibroblastico son esenciales para la activación de las células madres residentes en el pulmón.

Las células madre adultas de varios órganos pueden ser reclutadas para la reparación pulmonar, y las células de la médula ósea son la mayor fuente de células madre hematopoyéticas y mesenquimales.

Células madre de médula ósea

El término células mononucleares derivadas de la médula ósea (BMDMC) incluye tanto las células hematopoyéticas como las mesenquimales (no hematopoyéticas).

Las primeras son células progenitoras no adherentes que tienen la habilidad de proliferar y diferenciarse en células sanguíneas. Éstas son células raras que  se presentan solamente 1 en 104 células sanguíneas que habitan en la médula ósea y se identifican con los marcadores de superficie CD34 y CD45. Después del nacimiento del individuo, este grupo de células se encuentra bien establecido y su cantidad total en el organismo se mantiene por un sistema de regulación, de auto renovación y de diferenciación durante toda la vida de la persona.

Lo anterior es posible debido a que la médula ósea contiene nichos especializados en los cuales las células madre multi potenciales son preservadas a través de división celular, mientras que su progenie se diferencian en células especializadas de la sangre.

Por otro lado, para definir las células mesenquimales se requiere que éstas cumplan ciertos criterios como son:

1. En condiciones estándares de cultivo la población celular debe adherirse al plástico.
2. Deben de expresar marcadores de superficie CD105, CD73y CD90 y no poseer marcadores tipo CD45, CD34, CD14, CD11b, CD19.
3. Deben de poseer habilidad para diferenciarse in vitro en adipositos (grasa), osteocitos (hueso) y condrocitos (cartílago).

Las células mesenquimales (MSC) pueden encontrarse dentro de la médula ósea ayudando a la función de hematopoyesis o a la creación de células sanguíneas, pero también han sido recientemente identificadas en diferentes tejidos como la sangre periférica, el tejido graso, la piel y el pulmón.

Las MSC son capaces de adoptar la morfología y el fenotipo de células parénquimales de muchos tejidos diferentes a la sangre incluyendo pulmón, donde son capaces de incrementar el número de células diferenciales, células epiteliales y alveolares tipo uno y neumocitos tipo II.

Mecanismo de acción.

Las MSC son capaces de promover la reparación del tejido pulmonar a través de la plasticidad, que es la habilidad de las células madre adultas para cruzar la barrera del linaje y adoptar perfiles y fenotipos funcionales propios de otros tejidos distintos. Esta adquisición de nuevos fenotipos puede ocurrir de las siguientes formas:

1. Diferenciación: proceso por el cual una célula indiferenciada se convierte estructural y funcionalmente en una célula más compleja y especializada. En el pulmón, las MSCs pueden convertirse y diferenciarse en células especializadas como neumocitos tipo II  y contribuir a la reparación de las superficies alveolares dañadas, característica de muchas enfermedades respiratorias.
2. Trans diferenciación: se refiere a la capacidad o habilidad de ciertas células para cambiar su patrón de expresión genético sin realizar fusión celular. Sin embargo, no existe datos científicos que apoyan esta teoría.
3. Fusión celular: donde las MSC se fusionan con otros tipos de células con el objetivo de formar heterocariones, convirtiendo su patrón genético en uno igual al de la célula con la cual se fusionan. Un estudio experimental reciente demostró que entre el 20 y el 50% de las células epiteliales derivadas de células MSC fueron el resultado de fusión celular.
4. Transferencia lateral de RNA: consiste en la admisión de micro vesículas de RNA mensajero proveniente de otros tipos de células e incorporándolas al patrón genético.

También hay muchos estudios que han demostrado que el efecto de estas células en los diferentes órganos ha sido atribuido a efectos paracrinos que consiste en la habilidad de secretar factores solubles que modulan la respuesta inmune en diferentes enfermedades.

Éste mecanismo fue identificado inicialmente por medio de la observación de que la administración de células MSCs eran capaces de inhibir muchas citoquinas pro inflamatorias en enfermedades pulmonares agudas y en fibrosis pulmonar. En resumen, tanto las células mesenquimales como las hematopoyéticas no solamente actúan a través de su plasticidad, sino que también a través de un efecto paracrino el cual interfiere en forma significativa en la fisiopatología de las enfermedades pulmonares.

Terapia con células madre.

La terapia con células madres es una estrategia prometedora para el tratamiento de muchas enfermedades respiratorias que al momento no tienen un tratamiento efectivo tales como la fibrosis pulmonar y el EPOC. Estos problemas pulmonares difieren sustancialmente en el tiempo de evolución y en su fisiopatología, pero tienen en común que tienen la posibilidad de que el epitelio alveolar se recupere después del daño recibido.

Células madre en fibrosis pulmonar.

La fibrosis pulmonar es una enfermedad devastadora con un rango de mortalidad elevado y sin un tratamiento efectivo que ponga en reversa o detenga el curso natural de la enfermedad. Después de los resultados inefectivos con medicamentos antiinflamatorios, se ha encontrado evidencia de remodelación y reparación anormal en los alveolos pulmonares en pacientes con fibrosis.

Sin embargo, desde que las células madre MSC pueden alcanzar el epitelio alveolar y repararlo, existe la alternativa para inhibir la formación de fibrosis, por lo que la terapia con células progenitoras es una herramienta terapéutica para la fibrosis pulmonar.

Células madre en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (EPOC)

La EPOC es una enfermedad que se caracteriza por repetida reparación y destrucción del tejido pulmonar con el subsecuente remodelado del tejido y la limitación irreversible del flujo de aire. Al momento, no existe ningún tipo de tratamiento médico.

En las etapas iniciales del EPOC se ha observado un reducido número de células progenitoras en pacientes con enfisema. Estas células madre pueden diferenciarse en muchas células pulmonares principalmente en células endoteliales maduras. Otros estudios han demostrado que en los pacientes con EPOC  y que no fuman se presenta un incremento en el número de células madre el cual es proporcional a la obstrucción de los bronquios y a la presión de oxígeno sugiriendo que, existe un efecto compensatorio y cierta movilización de células progenitoras ante la falta de oxígeno.

Para el tratamiento con células madre varias rutas de administración de las células se han descrito, entre ellos el intra arterial,  intra traqueal e intravenoso.

Los estudios han demostrado que la administración intravenosa de las células da como resultado un anidamiento pulmonar más alto comparado con otras vías de administración. Esto ocurre debido a que las células madre son más grandes y presentan muchas moléculas adhesivas las cuales facilitan su retención dentro del pulmón.

Una vez las células progenitoras son reclutadas por el tejido pulmonar dañado, éstas promueven la salida de citoquinas y factores de crecimiento que contribuyen positivamente a un efecto terapéutico positivo. En esta línea de pensamiento, el futuro de la terapia celular puede estar ligado a la estimulación de mediadores específicos como los factores de crecimiento y antiinflamatorios los cuales participan en el reclutamiento celular así como en la reparación del endotelio y el epitelio del órgano.

Estudios clínicos actuales evidencian la seguridad y factibilidad de la terapia basada en células madres para enfermedades respiratorias crónicas.

Conclusión: Existe evidencia de los efectos benéficos de las células MSC  en el desarrollo, reparación y remodelación de pulmones.  El anidamiento en el pulmón dañado no ocurre fácilmente, pero muchos estudios reportan que los factores paracrinos son efectivos en reducir la inflamación y en promover la regeneración del tejido dañado.