Uso clínico de la terapia regenerativa en enfermedades pulmonares crónicas.

2 03 2015

El presente artículo es un resumen del publicado por  Departamento de Medicina, Universidad de Roma, Tor Vergata, Roma; en el International Journal of COPD 2014:9 1389–1396.

Actualmente muchas enfermedades humanas devastadoras e intratables aparecen como resultado de la pérdida o mal funcionamiento de ciertos tipos de células en el organismo. Esto es especialmente cierto en aquellas enfermedades relacionadas con la edad como enfermedades pulmonares, enfermedades neurológicas degenerativas, diabetes tipo dos y falla cardíaca, de tal forma que los pacientes afectados por este tipo de enfermedades se ven limitados a tener como única opción de tratamiento el trasplante quirúrgico de órganos o tejidos, encontrándose con que existen muy pocos donadores de tejido y órganos como consecuencia de la diferencia entre las necesidades de órganos que existen y la cantidad disponible de los mismos.

Adicionalmente, la calidad de vida después del trasplante requiere el uso de terapia inmuno supresiva por toda la vida del enfermo, existe un alto grado de morbilidad, una pobre calidad de vida y un pronóstico variable.

La terapia regenerativa o terapia con células madre es un campo emergente de tratamiento basado en la estimulación de las células madres residentes endógenas o por la administración de células madres provenientes de un donante con el propósito de tratar enfermedades o corregir el mal funcionamiento de los tejidos dañados.Célula Mesenquimal

En forma clásica, y desde el punto de vista funcional, las células madre se definen como aquellas que se renuevan en forma clonal e indefinida a sí mismas, con capacidad de diferenciación multi potente. La terapia regenerativa es un área muy promisoria y de rápido crecimiento en el área de la investigación que incluye bioingeniería de tejidos funcionales los cuales pueden ser implantados en los pacientes, y de esta manera, pueden ser considerados como una alternativa al trasplante de órganos.

Impacto global del EPOC y las limitaciones existentes en las estrategias de manejo actual de estos pacientes

 La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) representa una causa común de morbilidad y mortalidad en todo el mundo, con un impacto sustancial y en crecimiento en la parte económica y social.

De acuerdo a la OMS, alrededor de 65 millones de personas tienen EPOC moderada o severa; más de 3 millones mueren por la enfermedad cada año, lo cual corresponde al 5% de todas las muertes en el mundo; y alrededor del 90% de las muertes por EPOC ocurren en aquellos países de ingreso bajo o intermedio. La enfermedad es la quinta causa de muerte, y se proyecta que incremente en más del 30% en los siguientes 10 años a menos que se tomen acciones urgentes para reducir los factores de riesgo especialmente el uso del tabaco. Las proyecciones sugieren que el EPOC se convertirá en la tercera causa de muerte en todo el mundo en el 2030 y su enorme impacto requiere tratamiento efectivo que pueda ser capaz de influenciar la historia natural de la enfermedad.

La inflamación crónica juega un papel central en el EPOC y se caracteriza por el incremento del número de neutrófilos, macrófagos activados y linfocitos T activados. Todo lo anterior da como resultado en la destrucción del tejido alveolar con la consiguiente formación de enfisema, inhibición de la reparación normal de los tejidos y del mecanismo de defensa (conformación de fibrosis en la vías aéreas distales) y obstrucción de las vías aéreas la cual se presenta como hiperplasia de las glándulas mucosas, fibrosis del tejido, estrechamiento de reducción del número de pequeñas bronquiolos y por colapso de la vía aérea debido a la destrucción de las paredes alveolares resultando en enfisema.

El tratamiento actual de la enfermedad incluye prevención primaria y secundaria, detección temprana de la misma, determinación del estado y la severidad, terapia con broncodilatadores y esteroides inhalados, farmacoterapia crónica, rehabilitación pulmonar y tratamiento de las enfermedades relacionadas.

Cuando se presenta el fallo respiratorio, se debe prescribir terapia con oxígeno de largo plazo, y en algunos casos (especialmente los de enfisema), cirugía de pulmón con el propósito de reducir el volumen pulmonar. La introducción y la asociación al tratamiento de los nuevos broncodilatadores es una terapéutica de primer escoge y ha tenido una significativa mejoría en la cualidad de vida de los pacientes.

Sin embargo, la terapéutica medicamentosa actual para el EPOC y la fibrosis pulmonar, no nos permite reducir la declinación progresiva de la funciones del pulmón y tampoco permite interferir con el progresivo y poco favorable avance de la enfermedad. Adicionalmente, la terapia antiinflamatoria disponible actualmente no provee beneficios en los pacientes con la enfermedad y puede tener efectos adversos. Por lo tanto, todas las opciones terapéuticas disponibles actualmente se consideran que sirven para controlar los síntomas, y no existe ningún tratamiento  medicamentoso efectivo que detenga la formación de enfisema causado por la destrucción de los alveolos, lo cual es uno de los grandes retos en el desarrollo de agentes terapéuticos para el EPOC.

Uso clínico de la terapia regenerativa en enfermedades pulmonares.

Las células madre se consideran como capaces de renovarse a sí mismas y de diferenciarse en varios subtipos celulares dependiendo de su origen y del microambiente donde residen. En humanos las células madre pueden ser divididas en dos grandes categorías: células embrionarias y células adultas.

Estas últimas están localizados en tejidos como la sangre periférica, la médula ósea, el tejido adiposo, el riñón, el hígado, el corazón y los pulmones y pueden ser subdivididas en multi potenciales (ej. células mesénquimales o MSCs) o unipotentes (células epiteliales y endoteliales), cuya tipificación está basada en su capacidad de diferenciación.

La evidencia actual indica que en el pulmón estas células pueden participar en la homeostasis de los tejidos y en la regeneración después de un daño y están localizadas dentro del pulmón en las vías aéreas distales, o en sitios distantes como la sangre, la médula ósea y otros sitios. El pulmón puede responder a la injuria y al estrés por medio de la activación de poblaciones celulares o por la sustitución de las células perdidas.

Las células madre endoteliales fueron inicialmente evaluadas y propuestas en el tratamiento de la hipertensión pulmonar. Posteriormente, y debido a la gran necesidad de encontrar terapias efectivas para tratar a estos pacientes afectados por enfermedades pulmonares crónicas ha habido un gran número de estudios de células madre y terapias celulares con el propósito de entender la biología del pulmón y sus enfermedades.

Debido a que no es difícil inyectar células exógenas dentro del pulmón a través de la vía aérea o de la circulación periférica, se espera que la eficacia de la terapia sea naturalmente alta. Actualmente, este tratamiento ofrece un abordaje real y muy interesante de una posibilidad terapéutica, que exceptuando el trasplante quirúrgico de pulmón, el resto de terapias no modifican el curso de la enfermedad.

En individuos genéticamente predispuestos o en pacientes con enfermedades pulmonares crónicas, estas células pierden en parte o completamente su capacidad regenerativa y diferencia activa y no causan una curación y restitución de los tejidos dañados en forma normal. Por lo tanto, la alveologénesis (creación de nuevos alveolos) puede ser inducida por la reactivación de vías aéreas que se encuentran inactivas.

Potencial de las células madre mesénquimales y de láser de baja potencia.

La terapia con células madre representa un abordaje terapéutico novedoso para las enfermedades degenerativas. Existen reportes en la literatura que muestran regeneración pulmonar después del uso de células provenientes de la médula ósea. De hecho, células derivadas de la médula ósea que han sido inyectadas en la circulación han podido ser recuperadas y detectadas en el tejido pulmonar.

Las MSCs son consideradas como terapia para el EPOC y la fibrosis pulmonar debido a sus efectos inmuno moduladores y a la habilidad de regenerar células tipo 1 y 2 en los espacios aéreos. Estas células derivan del mesodermo y muestran un potencial multi línea de tal forma que tienen la capacidad de dar lugar a sangre, músculo esquelético, tejido vascular, grasa y células del sistema genitourinario, así como a tejido conectivo a través del organismo.

Debido a su capacidad sin límites de renovarse, las MSCs muestran in vitro gran capacidad de expansión, buena estabilidad genética, pueden ser aisladas por aspiración de médula ósea y expandidas con gran eficacia, enviadas y manejadas en el laboratorio y trasladadas hacia la cama de los pacientes. Estas células muestran capacidades antiinflamatorias, inmuno moduladores y regenerativas. Secretan citoquinas antiinflamatorias y modifican el microambiente dentro de los tejidos dañados. También ejercen efectos inmuno moduladores por contacto directo de células a célula e inhiben la respuesta autoinmune de las células T incrementando el número de células T reguladoras.

Más aún, las MSCs son capaces de migrar hacia sitios donde hay daños de tejidos y tienen propiedades de inmuno supresión que pueden ser utilizados para trasplantes de células autólogos como heterólogos. En el 2009, un innovador estudio clínico utilizando células mononucleares autólogas provenientes de la médula ósea en pacientes con enfisema pulmonar demostraron que la administración de células autólogas (provenientes del mismo paciente) en enfermos con enfisema pulmonar es un procedimiento seguro sin efectos adversos significativos. Los reportes acerca del avance de los pacientes mostraron que en un período posterior a la infusión celular de 20 meses, los enfermos presentaron mejoría en la función pulmonar, y una caída progresiva de las condiciones degenerativas producidas por la enfermedad en términos de mantenerse o incrementarse el volumen respiratorio forzado y la capacidad vital pulmonar. También la inyección celular mejoró la condición clínica, aumentó el tiempo de tolerancia sin la utilización de oxígeno, mejoró la capacidad de los pacientes para caminar mayores distancias sin disminución de la saturación de oxígeno mejorando la calidad de vida así como la condición clínica estable.

El seguimiento hasta tres años después demostró una mejoría en los parámetros de laboratorio y de espirometría y una disminución en el proceso de la degeneración patológica de los pulmones. Además de lo anterior, los pacientes reportaron una mejoría en su condición clínica y en su calidad de vida. Éstos resultados sugieren que existe un cambio positivo en el proceso natural de la enfermedad.

Un nuevo e interesante campo de investigación es la fotobioestimulación regenerativa en la cual tiene la habilidad de mejorar las propiedades regenerativa del pulmón por medio de irradiación láser de baja intensidad. Esta terapia contempla la aplicación de radiación electromagnética y sus propiedades benéficas incluyen actividad antiinflamatoria, producción de factor de crecimiento, estimulación en la creación de nuevos vasos sanguíneos y efecto directo sobre las células madre. Estos efectos son mediados a través de un proceso que todavía no está muy definido pero que no incluye energía térmica.

Conclusión

A la fecha, la mayoría de tratamientos para el EPOC y otras enfermedades pulmonares se basan en administración de medicamentos que permitan reducir los síntomas y prevenir las exacerbaciones. Sin embargo, estas terapias no permiten cambiar la historia natural de la enfermedad. Estudios en animales y humanos han demostrado que células madre específicas derivadas de la médula ósea contribuyen en la regeneración del tejido pulmonar y a su protección, así como la administración de células madre o progenitoras exógenas o factores humorales responsables de la activación de células madre residentes constituyen una potente terapia de nueva generación para EPOC. El uso de células derivadas de la médula ósea puede permitirnos reparar y regenerar los tejidos dañados en EPOC y otras enfermedades pulmonares por medio de su anidamiento dentro del pulmón del paciente.

El Instituto Internacional de Terapias Avanzadas realizamos este tratamiento desde hace 4 años.

Si desea información:





Resultado de Nuestra Terapia con Células Madre en Enfermedad Pulmonar Crónica en Paciente Suramericana

24 12 2013

El presente caso se trata de una paciente del sexo femenino, de 19 años de edad, residente en uno de los dos países más grandes de Suramérica quien a la edad de  13 meses inicia con fiebre. Fue llevada a su pediatra quien diagnostica neumonía y prescribe tratamiento.

72 horas después el cuadro había empeorado, y dado que en la zona había una epidemia viral, es internada en el hospital comprobándose una infección por  adenovirus. Estuvo quince días internada, le dieron de alta y  tres días más tarde, debió de ser hospitalizada de nuevo a terapia intensiva en estado crítico donde estuvo por un período de 40 días, siendo luego fue trasladada a sala de neumología hasta su alta varios meses después.

Fue enviada a casa con sonda  para su alimentación con leches, aceites y otros productos especiales; estaba distrófica, baja de peso y talla, y tuvo que volver a empezar a sentarse y caminar. Los primeros  tres años de vida fueron muy difíciles, luego tuvo la posibilidad de estar 3 meses sin oxígeno hasta que volvió a ser internada por un nuevo cuadro agudo, y desde entonces es  oxigeno dependiente hasta el día de hoy.

En años posteriores,  tuvo otras hospitalizaciones más o menos cada tres años, y a los 8 años en el mes de febrero desarrollo un neumotórax del pulmón derecho, que se resolvió por medio del tratamiento convencional. En las múltiples consultas que tuvieron ella y sus padres con diferentes profesionales médicos todos coincidieron que no existía tratamiento medicamentoso que mejorara la situación de la paciente.

En el momento de inicio de la terapia con células madre en nuestro hospital la joven pesaba 42 kg. y medía 1,48 m., su estado general era bueno y sin otras enfermedades concomitantes. Utilizaba oxígeno a 3.5 lts por minuto, BIPAP para dormir a 3 lts de O2 x minuto y presentaba disnea a pequeños y moderados esfuerzos como barrer su habitación, hacer su cama y por supuesto caminar o hacer ejercicio.

El TAC de tórax mostró pulmones extremadamente afectados y destruidos con grandes cavidades algunas con líquido. (Ver imagen)

TAC Jazmin

La paciente recibió la terapia con Células Madre en nuestro Hospital sin complicación alguna y sin presentar ningún efecto adverso. Fue dada de alta al 8° día de iniciada la terapia y la familia decidió pasar unos días en un Hotel de playa posteriormente a su salida del hospital.

Cuatro días después, y antes de regresar a su país, la paciente fue evaluada de nuevo comprobándose que se había reducido la cantidad de oxígeno utilizado en el BIPAP  durante la noche de 3 lts hasta a 0.5 lts por minuto, o sea una reducción de 2.5 lts., lo cual es extraordinario.

Dos meses después de la terapia la madre de la paciente reporta textualmente lo siguiente:

“Estimado Doctor: no le hemos escrito antes, porque acá en nuestro país los meses de agosto y septiembre, son muy raros, pasamos de temperaturas de 38 grados, a 0 grados, en estos momentos estamos de nuevo con mucho frío y lluvia, por lo cual nuestra hija ni sale.

El 14 se cumplieron dos meses del tratamiento. Las mejoras que vemos en ellas son las siguientes: tiene más resistencia, mueve objetos que antes no podía y está más activa. De realizar 15 minutos de escalador (máquina de ejercicio) pasó a hacerlo por una hora. Camina más y se detiene menos veces que antes para recuperarse, ha asistido a recitales, consumiendo menos oxigeno que lo normal en esas mismas ocasiones, sigue el oxígeno en 1,5 ó 2  lts como le había informado la vez anterior y continúa usando casi nada por la noche.

Dicen que la semana próxima va a aumentar la temperatura, de ser así, voy a llevarla a hacer la espirometria, y el análisis  de oxígeno en sangre. El segundo es más difícil porque se lo hacen en el hospital y al haber tanta gente enferma allí, el médico no quiere que aparezca por el mismo y estamos esperando que llegue la primavera. El estado de ánimo de ella es muy bueno,  y está más contenta, porque nota claramente los cambios. Bueno me despido esperando pronto poder mandarle los informes y poder saber concretamente si están mejor que los anteriores.

Saludos afectuosos de toda la familia”.

Hace unos pocos días atrás recibimos un video de la paciente donde nos dice textualmente lo siguiente:

“Hola. Ya hace tres meses y tres días del tratamiento y en ese tiempo tuve varias mejoras. En realidad son 10. Una es que duermo con menos oxígeno para el BIPAP, y bajé el oxígeno que uso durante el día a 2 lts (usaba 3.5 lts). Puedo barrer mi casa, camino hasta la estación que está a seis cuadras y lo hago sin parar, puedo hacer la cama, puedo caminar y comer a la vez y me recupero más rápido de los resfriados. Antes tardaba hasta un mes en recuperarme y ahora sólo son tres a cuatro días.

Puedo correr (mover) cosas pesadas y en el escalador (máquina de ejercicio) hago ejercicio por una hora (antes 15 minutos) y también hago abdominales todos los días. No se me endurece la panza cuando camino y ahhhh… puedo bailar cuando salgo con los amigos y bailo más de tres temas seguidos. También estoy más gorda.

Ciao y gracias por todo”…

Para confirmar los cambios referidos por la paciente y su familia, y los hallazgos clínicos anteriores, mostramos los datos de espirometría obtenidos tres meses antes y tres meses después del tratamiento los cuales han sido enviados por el neumólogo que atiende la paciente en su país de origen y quien ha confirmado por escrito los cambios observados. Los datos son los siguientes y se incluyen en un cuadro de resumen:

ESPIROMETRIAS JAZZ

En conclusión podemos decir que esta paciente, al igual que otras personas con enfermedades pulmonares crónicas tratadas con células madre, muestra una mejoría clínica confirmada por cambios leves en la espirometría, en una enfermedad que hasta ahora no responde a ningún otro tipo de tratamiento. La paciente deberá de mantenerse en observación y seguimiento continuo para determinar a mediano y largo plazo su evolución.





Células Madre Autólogas: Una nueva alternativa de tratamiento para el EPOC y enfermedades pulmonares crónicas.

23 12 2013

La prestigiosa revista médica The Lancet publicó en su edición de Septiembre del 2011, un interesante artículo creado por  la Universidad de Toronto, el Instituto de Ciencias Clínicas Evaluativas y el Centro Sunnybrook de Ciencias de la Salud de Canadá, donde se afirma categóricamente que uno de cada 4 canadienses, padecerán de enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC) entre los 35 y  los 80 años de edad.

Lo anterior confirma los datos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) quienes han declarado que la EPOC es la 4ª causa más común de muerte a nivel mundial y se estima que será la tercera en el año 2030. Actualmente entre el 8 y el 22% de los adultos mayores de 40 años padecen de EPOC, que al momento es una de las causas más importante de hospitalización y de costos en atención de salud en todo el planeta.

Sin embargo, a pesar de su efecto devastador y del incremento de pacientes que padecen la enfermedad, el público en general conoce muy poco de la EPOC y de la importancia que ésta tiene en la salud pública. Como resultado de lo anterior, la enfermedad no recibe la importancia que se requiere ni los fondos necesarios para su investigación y para el desarrollo de nuevos tratamientos, como sucede con enfermedades más conocidas como la diabetes y otros padecimientos crónicos, aunado a que en el caso de los fumadores, muchas personas consideran que es el mismo individuo el que se ha creado el problema al mantener un mal hábito como es el fumado.

No obstante, se olvida que la EPOC no solo la padecen los fumadores, sino también, los fumadores pasivos o los individuos expuestos a trabajos donde existe humo o contaminantes ambientales, como sería el caso de meseras de bares, cocineros que trabajan con leña o personas que aspiran partículas durante su jornada laboral.

Para poder calcular el riesgo y el impacto de este padecimiento en Canadá, las instituciones antes mencionadas desarrollaron un trabajo de investigación con los residentes de Ontario, quienes en su totalidad poseen seguro médico universal proveído por el estado, lo que permitió el acceso a la base de datos salud de todas estas personas.

Todos las habitantes de la región menores de 80 de años, sin diagnóstico de EPOC y residiendo en Ontario en Abril de 1996 fueron incluidos en la investigación y fueron clasificados por sexo, si vivían en ambiente urbano o rural y por estado socioeconómico. Todos los individuos fueron seguidos durante un lapso de 14 años hasta que alcanzaron la edad de 80 años (expectativa de vida en Canadá), se murieron o llegaron a la fecha del 31 de marzo de 2010 época en la que finalizó el estudio. Además de lo anterior la EPOC se comparó con otras enfermedades como infarto del miocardio, asma, diabetes, cáncer de pulmón y colorectal, cáncer del seno y otras enfermedades.

RESULTADOS

Un poco más de 13 millones de individuos fueron incorporados al estudio en el cual 50.3% fueron hombres y el resto mujeres encontrándose que el 27.6% de todos ellos (aproximadamente uno de cada cuatro) fue diagnosticado con EPOC comprobándose que el riesgo incrementa con la edad.

Para ambos sexos la EPOC fue la tercera causa  de riesgo después de asma y diabetes y aparece como el doble de riesgo que la falla cardíaca congestiva, 3 ó 4 veces más que el infarto y mucho  más frecuente que el cáncer de mama.

Lo anterior indica que más del 25% de la población canadiense mayor de 35 años está en riesgo de padecer EPOC antes de cumplir los 80 años.

Uno de los considerandos que debe de ser evaluado como lo más grave de la situación es que no existe al momento, ningún tratamiento con medicamentos que cure o mejore la enfermedad, ni se vislumbra a corto plazo la obtención de alguna medicina que sea efectiva en reducir los daños de este padecimiento mundial, por lo que deberá de buscarse otras alternativas de tratamiento que no sean los medicamentos tradicionales.

TERAPIA CON CÉLULAS MADRE.

Las investigaciones recientes y los reportes de investigaciones científicas publicados en el último año confirman que la terapia con células madre provenientes de la médula ósea del mismo paciente son una alternativa real para estos enfermos. Infortunadamente, y por razones que no vamos a mencionar en este artículo, el tratamiento no está disponible en Norteamérica, pero puede conseguirse en algunos países de Europa, Asia y en el Instituto Internacional de Terapias Avanzadas que es  nuestro Centro de Tratamiento en Centroamérica.

La terapia es de corto plazo (alrededor de 10 días), causa pocas molestias en el enfermo, es de muy bajo riesgo y mejora la condición pulmonar de los individuos.

El tratamiento tiene como base científica la capacidad comprobada  que tienen las células provenientes de la médula ósea del mismo enfermo de transdiferenciarse en células pulmonares con lo cual se puede regenerar partes del pulmón enfermo y mejorar el estado clínico de los pacientes.

 





Mecanismo de la Terapia Celular en Enfermedades Respiratorias

27 03 2013

La presente publicación es un resumen de la revisión realizada por Soraia C. Abreu y colaboradores en octubre del 2011 y publicada en Intensive Care Med (2011) 37:1421–1431.

Introducción

Las células madres progenitoras son un grupo indiferenciado de células que poseen diferentes grados de capacidad de auto renovación y diferenciación, y de acuerdo a su origen, pueden dividirse en células madre embrionarias y células madre adultas.

Sin importar su habilidad de generar cualquier tipo de célula terminal y diferenciada en el organismo, las células madre embrionarias presentan importantes aspectos que limitan su uso, por lo tanto, la mayoría de estudios actuales se enfocan a terapias realizadas con células madre adultas.

Gran cantidad de estudios experimentales han demostrado que tanto las células recolectadas del mismo paciente o de donantes, son capaces de anidar y de participar en la misión de reconstruir el tejido pulmonar dañado. Por ello, existe un gran interés en la investigación relacionada con las terapias con células madre para enfermedades pulmonares, que al momento no tienen ninguna alternativa de tratamiento.

Este artículo presenta una revisión crítica de los avances en el campo de la biología de las células madre, así como los efectos de las células madre mesenquimales (MSC) en el tratamiento del daño agudo del pulmón, del síndrome de estrés respiratorio agudo, de la fibrosis pulmonar y de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Células madre adultas.

El término células madre adultas (CMA) es utilizado para describir las células madre postnatales que se encuentran en los tejidos del cuerpo humano durante toda la vida del individuo. Estas células pueden ser encontradas en nichos muy protegidos,  inervados y vascularizados, de donde pueden ser reclutadas para mantener la homeostasis de los tejidos.

Si les es requerido, las células madre pueden entrar en una división celular asimétrica generando al mismo tiempo, otras células madres iguales a las anteriores o una célula diferenciada.

Un número de nichos especializados de células madre adultas ha sido recientemente identificado en el tejido pulmonar, adicionales a las células Clara y a los neumocitos tipo II (precursores de las células epiteliales de los alveolos y de las vías aéreas), en la región inter cartilaginosa del árbol traqueobronquial y en los cuerpos neuro epiteliales de los bronquiolos y en las uniones bronquio alveolares, los cuales contribuyen significativamente a la natural conversión y reconstrucción del tejido pulmonar dañado. Los factores angiogénicos y el factor de crecimiento fibroblastico son esenciales para la activación de las células madres residentes en el pulmón.

Las células madre adultas de varios órganos pueden ser reclutadas para la reparación pulmonar, y las células de la médula ósea son la mayor fuente de células madre hematopoyéticas y mesenquimales.

Células madre de médula ósea

El término células mononucleares derivadas de la médula ósea (BMDMC) incluye tanto las células hematopoyéticas como las mesenquimales (no hematopoyéticas).

Las primeras son células progenitoras no adherentes que tienen la habilidad de proliferar y diferenciarse en células sanguíneas. Éstas son células raras que  se presentan solamente 1 en 104 células sanguíneas que habitan en la médula ósea y se identifican con los marcadores de superficie CD34 y CD45. Después del nacimiento del individuo, este grupo de células se encuentra bien establecido y su cantidad total en el organismo se mantiene por un sistema de regulación, de auto renovación y de diferenciación durante toda la vida de la persona.

Lo anterior es posible debido a que la médula ósea contiene nichos especializados en los cuales las células madre multi potenciales son preservadas a través de división celular, mientras que su progenie se diferencian en células especializadas de la sangre.

Por otro lado, para definir las células mesenquimales se requiere que éstas cumplan ciertos criterios como son:

  1. En condiciones estándares de cultivo la población celular debe adherirse al plástico.
  2. Deben de expresar marcadores de superficie CD105, CD73y CD90 y no poseer marcadores tipo CD45, CD34, CD14, CD11b, CD19.
  3. Deben de poseer habilidad para diferenciarse in vitro en adipositos (grasa), osteocitos (hueso) y condrocitos (cartílago).

Las células mesenquimales (MSC) pueden encontrarse dentro de la médula ósea ayudando a la función de hematopoyesis o a la creación de células sanguíneas, pero también han sido recientemente identificadas en diferentes tejidos como la sangre periférica, el tejido graso, la piel y el pulmón.

Las MSC son capaces de adoptar la morfología y el fenotipo de células parénquimales de muchos tejidos diferentes a la sangre incluyendo pulmón, donde son capaces de incrementar el número de células diferenciales, células epiteliales y alveolares tipo uno y neumocitos tipo II.

Mecanismo de acción.

Las MSC son capaces de promover la reparación del tejido pulmonar a través de la plasticidad, que es la habilidad de las células madre adultas para cruzar la barrera del linaje y adoptar perfiles y fenotipos funcionales propios de otros tejidos distintos. Esta adquisición de nuevos fenotipos puede ocurrir de las siguientes formas:

  1. Diferenciación: proceso por el cual una célula indiferenciada se convierte estructural y funcionalmente en una célula más compleja y especializada. En el pulmón, las MSCs pueden convertirse y diferenciarse en células especializadas como neumocitos tipo II  y contribuir a la reparación de las superficies alveolares dañadas, característica de muchas enfermedades respiratorias.
  2. Trans diferenciación: se refiere a la capacidad o habilidad de ciertas células para cambiar su patrón de expresión genético sin realizar fusión celular. Sin embargo, no existe datos científicos que apoyan esta teoría.
  3. Fusión celular: donde las MSC se fusionan con otros tipos de células con el objetivo de formar heterocariones, convirtiendo su patrón genético en uno igual al de la célula con la cual se fusionan. Un estudio experimental reciente demostró que entre el 20 y el 50% de las células epiteliales derivadas de células MSC fueron el resultado de fusión celular.
  4. Transferencia lateral de RNA: consiste en la admisión de micro vesículas de RNA mensajero proveniente de otros tipos de células e incorporándolas al patrón genético.

También hay muchos estudios que han demostrado que el efecto de estas células en los diferentes órganos ha sido atribuido a efectos paracrinos que consiste en la habilidad de secretar factores solubles que modulan la respuesta inmune en diferentes enfermedades.

Éste mecanismo fue identificado inicialmente por medio de la observación de que la administración de células MSCs eran capaces de inhibir muchas citoquinas pro inflamatorias en enfermedades pulmonares agudas y en fibrosis pulmonar. En resumen, tanto las células mesenquimales como las hematopoyéticas no solamente actúan a través de su plasticidad, sino que también a través de un efecto paracrino el cual interfiere en forma significativa en la fisiopatología de las enfermedades pulmonares.

Terapia con células madre.

La terapia con células madres es una estrategia prometedora para el tratamiento de muchas enfermedades respiratorias que al momento no tienen un tratamiento efectivo tales como la fibrosis pulmonar y el EPOC. Estos problemas pulmonares difieren sustancialmente en el tiempo de evolución y en su fisiopatología, pero tienen en común que tienen la posibilidad de que el epitelio alveolar se recupere después del daño recibido.

Células madre en fibrosis pulmonar.

La fibrosis pulmonar es una enfermedad devastadora con un rango de mortalidad elevado y sin un tratamiento efectivo que ponga en reversa o detenga el curso natural de la enfermedad. Después de los resultados inefectivos con medicamentos antiinflamatorios, se ha encontrado evidencia de remodelación y reparación anormal en los alveolos pulmonares en pacientes con fibrosis.

Sin embargo, desde que las células madre MSC pueden alcanzar el epitelio alveolar y repararlo, existe la alternativa para inhibir la formación de fibrosis, por lo que la terapia con células progenitoras es una herramienta terapéutica para la fibrosis pulmonar.

Células madre en enfermedad pulmonar obstructiva crónica. (EPOC)

La EPOC es una enfermedad que se caracteriza por repetida reparación y destrucción del tejido pulmonar con el subsecuente remodelado del tejido y la limitación irreversible del flujo de aire. Al momento, no existe ningún tipo de tratamiento médico.

En las etapas iniciales del EPOC se ha observado un reducido número de células progenitoras en pacientes con enfisema. Estas células madre pueden diferenciarse en muchas células pulmonares principalmente en células endoteliales maduras. Otros estudios han demostrado que en los pacientes con EPOC  y que no fuman se presenta un incremento en el número de células madre el cual es proporcional a la obstrucción de los bronquios y a la presión de oxígeno sugiriendo que, existe un efecto compensatorio y cierta movilización de células progenitoras ante la falta de oxígeno.

Para el tratamiento con células madre varias rutas de administración de las células se han descrito, entre ellos el intra arterial,  intra traqueal e intravenoso.

Los estudios han demostrado que la administración intravenosa de las células da como resultado un anidamiento pulmonar más alto comparado con otras vías de administración. Esto ocurre debido a que las células madre son más grandes y presentan muchas moléculas adhesivas las cuales facilitan su retención dentro del pulmón.

Una vez las células progenitoras son reclutadas por el tejido pulmonar dañado, éstas promueven la salida de citoquinas y factores de crecimiento que contribuyen positivamente a un efecto terapéutico positivo. En esta línea de pensamiento, el futuro de la terapia celular puede estar ligado a la estimulación de mediadores específicos como los factores de crecimiento y antiinflamatorios los cuales participan en el reclutamiento celular así como en la reparación del endotelio y el epitelio del órgano.

Estudios clínicos actuales evidencian la seguridad y factibilidad de la terapia basada en células madres para enfermedades respiratorias crónicas.

Conclusión: Existe evidencia de los efectos benéficos de las células MSC  en el desarrollo, reparación y remodelación de pulmones.  El anidamiento en el pulmón dañado no ocurre fácilmente, pero muchos estudios reportan que los factores paracrinos son efectivos en reducir la inflamación y en promover la regeneración del tejido dañado.





Células Madre derivadas de Médula Ósea promueve la reparación de tejido pulmonar en Fibrosis y EPOC

11 02 2013

El presente artículo es un resumen de una publicación de la revista CHEST (Bone Marrow-Derived Stem Cells and Respiratory Disease CHEST 2011; 140(1): 205 – 211) escrito por Carla P. Jones, PhD; and Sara M. Rankin, PhD; ambas investigadoras de la Sección de Biología Leucocitaria, del Instituto Nacional de Corazón y Pulmón, del Colegio Imperial de Londres, Inglaterra.

Abreviaciones (por sus siglas en inglés): EOG-EPC= early outgrowth endothelial progenitor cell; EPC = endothelial progenitor cell; LOG-EPC = late outgrowth endothelial progenitor cell; MSC = mesenchymal stem cell; PDGFR = platelet-derived growth factor receptor; PH =pulmonary hypertension; VEGF = vascular endothelial growth factor.

En años recientes se ha descubierto que en adición a las bien caracterizadas células madre hematopoyéticas, la médula ósea adulta posee células madre no  hematopoyéticas, tales como las células madre endoteliales (EPCs), fibrocitos y células madre mesenquimales (MSCs). Estas células bajo condiciones homeostáticas abandonan la médula ósea, circulan en la sangre y contribuyen a la reparación de los tejidos en respuesta al daño de los mismos.

 Células madre endoteliales (EPCs)

Las células madre endoteliales fueron descrita por primera vez en 1997 cuando Asahara y colaboradores identificaron en sangre una población de células mononucleares capaces de diferenciarse en vitro en células endoteliales.

A partir de entonces se ha identificado que estas células progenitoras pueden contribuir a la angiogenesis y vasculogenesis (formación de nuevos vasos sanguíneos), a pesar de que no se han identificado marcadores específicos para estas células, las cuales proliferan y producen colonias que pueden ser cuantificadas en número, tanto en la sangre como en los tejidos. La creación de nuevos vasos sanguíneos es una condición fundamental que conduce a la formación del nuevo tejido pulmonar y a la regeneración del órgano dañado.

 En múltiples estudios realizados, estas células mononucleares han sido colocadas en gelatina y crecen en presencia de factores endoteliales de crecimiento (incluyendo el factor de crecimiento endotelial vascular VEGF), y por lo tanto, está claro en este momento, de que existen dos diferentes tipos de células endoteliales, el primero derivado del linaje hematopoyético (EOG-EPCs) y el segundo derivado de un linaje endotelial (LOG-EPCs).

Las células EOG-EPCs se cree que no participan directamente en la formación de nuevos vasos sanguíneos, pero han demostrado tener la capacidad de secretar factores pro angiogénicos, que promueven la formación de vasos sanguíneos por medio de un mecanismo de estimulación tipo paracrino.

El otro grupo de células endoteliales (LOG-EPCs), que se observan en los cultivos celulares después de 21 días de incubamiento y que presentan una morfología parecida a los guijarros la cual es característica de las células endoteliales maduras, son células que en contraste con las primeras, poseen la habilidad de formar vasos sanguíneos tanto en el laboratorio como en vivo en todos los modelos de corazón y pulmón que se han realizado.

También está ampliamente documentado que elementos químicos llamados citoquinas estimulan la producción de nuevas arteriolas, además de que es interesante observar los reportes que confirman que estas células tienen receptores sensibles a esas citoquinas.

Los marcadores tipo CD34 son específicos de las células madres hematopoyéticas y endoteliales, y en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) los niveles de las células circulantes se ven reducidos si se comparan con sujetos normales. Lo anterior apoya la idea, que este fenómeno refleja el incremento del tráfico de estas células hacia los pulmones con el propósito de ayudar a la regeneración del tejido dañado.

Niveles circulantes de células CD34 se incrementan durante las crisis de EPOC, lo cual está relacionado con la elevación en el plasma de los factores de crecimiento VEGF-A en pacientes afectados de la enfermedad.

Finalmente, dos estudios científicos realizados en China han reportado resultados positivos y eficaces en el trasplante de células endoteliales en pacientes con hipertensión arterial pulmonar idiopática, cuando estas células son trasplantadas en adición a la terapia convencional.

También existe considerable evidencia que las células madre tipo fibroblastos provenientes de la médula ósea, y llamados fibrocitos, contribuyen con el proceso de regeneración pulmonar. Se conoce que estos elementos son reclutados en los sitios de inflamación y estimulan la reparación del tejido produciendo moléculas de matriz extracelular como por ejemplo el colágeno uno y tres, vimentina y fibronectina. Los datos apoyan la idea que el reclutamiento de este tipo de células presenta un potencial terapéutico dirigido a reducir la fibrosis pulmonar.

Células madre Mesenquimales (MCSs)

Las MSCs son células estromales multipotentes que pueden ser recolectadas en diferentes tejidos incluyendo la médula ósea, el músculo esquelético, el fluido amniótico y la grasa o tejido adiposo.

Se adhieren con facilidad al plástico y exhiben una diferenciación en tres líneas principales que son adipocitos (células grasa), condrocitos (células de cartílago) y osteoblastos (células óseas). Algunos estudios han demostrado que estas células también tienen la habilidad de diferenciarse en neuronas y células musculares

Una característica única de las células mesenquimales es su habilidad de producir un potente efecto inmunosupresivo tanto en el laboratorio como en vivo, y este efecto es debido a su capacidad de secretar una amplia cantidad de inmunomoduladores.

Las MSCs se pueden recolectar fácilmente de la médula ósea o del tejido adiposo y expandirse en el laboratorio para ser usadas en terapia celular. Los impresionantes efectos inmunosupresores que poseen estas células han sido reportados en una gran cantidad de trabajos incluyendo en la enfermedad injerto contra huésped posterior a los trasplante de órganos y en esclerosis múltiple y otras enfermedades a auto inmunes.

Con respecto a las enfermedades pulmonares existe un número importante de publicaciones que reportan la reducción de estas enfermedades utilizando las células madre.

Las MSCs también se están usando para otra gran variedad de enfermedades como la enfermedad de Crohn’s, la esclerosis múltiple, la diabetes y otras enfermedades obteniéndose excelentes resultados reportados en la literatura científica mundial.

Células madre epiteliales

Además de las células descritas antestambién existen células progenitoras epiteliales en el pulmón adulto. Los estudios reportan que las células madre derivada de la médula ósea son capaces de incorporarse y diferenciarse en epitelio pulmonar siendo capaces de reparar y promover la reparación de este tejido.

La activación farmacológica de este grupo de células endógenas representa una alternativa para la realización de terapia con células madre, y una de las estrategias es estimular la movilización de las células progenitoras desde la médula ósea de tal forma de inducir regeneración o modulación inmune durante el desarrollo de la enfermedad. Se ha demostrado recientemente que la movilización de células progenitoras como las hematopoyéticas, mesenquimales y endoteliales pueden ser reguladas en forma diferenciada sugiriendo que la terapia farmacológica puede desarrollar una movilización selectiva de células madre provenientes de médula ósea.

 En nuestro hospital, el grupo de especialistas recolecta y concentra este tipo de células provenientes de la médula ósea para hacer posteriormente inyectadas en los pulmones de los pacientes con el objetivo de regenerar el tejido pulmonar dañado. Los resultados de este procedimiento han sido positivos para el paciente.





Evidencia del efecto benéfico de las Células Madre en la reparación del pulmón afectado con EPOC y fibrosis pulmonar.

25 06 2012

La Dra Soraia Abreu publicó en Junio del año pasado en la revista Medicina de Cuidados intensivos (Intensive Care Med (Junio 2011) 37:1421–1431), los resultados de una exhaustiva revisión de lo más trascendente que existe al momento acerca del uso de Células Madre (CM) en enfermedades pulmonares llegando a siguiente conclusión: “Existe evidencia de los efectos beneficiosos de las células madre mesenquimales en el desarrollo, regeneración y remodelado del tejido pulmonar”.

Esta aseveración esta en concordancia con muchos trabajos de investigación científica a nivel mundial y con los resultados obtenidos en el uso clínico de las células madre. La revisión mencionada nos presenta algunas de las razones en que se basan estos  tratamientos y el porqué de la mejoría que experimentan los pacientes.

Las CM son grupos de células indiferenciadas que poseen diferentes grados de capacidad de auto renovación y diferenciación. Varios estudios han demostrado que tanto las células propias del tejido, así como las provenientes de otros tejidos (como el de médula ósea), pueden anidar y participar en la reconstrucción del tejido perdido o dañado en el pulmón.

Si las células provienen del mismo paciente o de un individuo extraño después de su nacimiento se conocen como células madre adultas (CMA) y pueden encontrarse en cualquier persona a todo lo largo de su vida. Esto es de vital importancia dado que, permite tener una fuente de células de trasplante que dura lo que dura la vida del individuo.

Sumado a lo anterior, además de las conocidas células Clara y de los neumocitos tipo II, ambas precursoras de de las células epiteliales de los alvéolos y de las vías aéreas, se han descubierto en el pulmón humano un número importante de células CMA especializadas localizadas en el árbol traqueobronquial, en los bronquiolos y en la unión del bronquiolo con el alvéolo las cuales contribuyen a la reconstrucción del tejido pulmonar dañado.

Las células madre derivadas de la médula ósea (CMMO) son la fuente más importante de células madre e incluyen tanto las hematopoyéticas así como las mesenquimales. Ambos grupos de células son capaces de adoptar el fenotipo de las células de varios tejidos, incluyendo las del pulmón, lo que las convierte en candidatas para trasplante.

El mecanismo de acción por el cual estas células pueden producir una reparación de los tejidos se debe a su plasticidad, que es el mecanismo o habilidad por la cual estas células cruzan la barrera del linaje y pueden adoptar perfiles de expresión y fenotipos propios y únicos de las células de otros tejidos. Dicho de otra manera, estas células son capaces en convertirse en células iguales a las del tejido donde fueron implantadas.  La adquisición de un nuevo fenotipo puede suceder por medio de los siguientes acontecimientos:

  1. Diferenciación: proceso por el cual una células se convierte funcional y estructuralmente hablando, en otra células más compleja y especializada.
  2. Transdiferenciación: habilidad de una determinada célula de cambiar su patrón de expresión genética sin fusionarse con otra célula. Esta teoría todavía no presenta suficientes datos que la apoyen.
  3. Fusión celular: donde una célula se fusiona con otra para formar un heteriocarión convirtiendo su patrón genético en uno idéntico al de la célula de ese tejido. Estudios recientes han demostrado que entre el 20 y el 50% de las células epiteliales provenientes de células mesenquimales de médula son el resultado de una fusión.
  4. Transferencia lateral de RNA: donde microvesículas con RNA mensajero se trasladan de una célula a otra produciendo cambios en su estructura.

Se ha demostrado que el anidamiento de células madre previamente trasplantadas al pulmón produce un efecto beneficioso atribuido a un efecto paracrino, el cual consiste en la habilidad que tienen éstas células de secretar factores químicos solubles que modifican la respuesta inmunológica en diferentes enfermedades. En resumen, las células madre no solo actúan por medio de su plasticidad, sino también a través de sus efectos paracrinos, interfiriendo significativamente con los procesos pato-fisiológicos que crean la enfermedad pulmonar crónica, dando como resultado la regeneración del tejido dañado.

Por ello las terapias con células progenitoras son una importante estrategia para tratar muchas enfermedades respiratorias que al momento no poseen un tratamiento efectivo tales como la fibrosis pulmonar y la EPOC.

Células madre en fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

 Ambas enfermedades son padecimientos devastadores con alta tasa de mortalidad y sin alternativas terapéuticas efectivas que detengan o hagan retroceder el curso natural de la enfermedad.

Después de la frustración causada por el fracaso del tratamiento anti inflamatorio en estas enfermedades, la evidencia ha demostrado la existencia de un factor anormal en la reparación y el remodelado de los tejidos, de tal manera  que las CM ejercen un efecto positivo en la regeneración del pulmón y en evitar la fibrogénesis, por lo que la terapia con células es una herramienta terapéutica para la fibrosis.

Más aún, el trasplante de CM reduce en el pulmón  el efecto inmune relacionado con las citoquinas y estimula la producción de factores de crecimiento estimulando la movilización endógena de células desde la médula ósea ayudando en el proceso de reparación.

Este resultado se alcanza a pesar de la poca cantidad de células mesenquimales existentes sugiriendo que existe un mecanismo adicional que modula el proceso inflamatorio y de creación de fibrosis.

Conclusión:

Existe evidencia contundente del beneficio obtenido por los efectos de las células madre en el desarrollo, regeneración y remodelación de los pulmones con enfermedades pulmonares crónicas como la fibrosis y el  EPOC, y que las terapias que efectúan Centros de Tratamiento como nuestro Hospital, son efectivas en reducir la inflamación y promover la reparación del tejido dañado.








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